El Fuerte de la Natividad fundado por Colón en 1492 sucumbe pronto ante el ataque de los nativos comandados por el cacique Canoabo. El 6 de enero de 1494, durante su segundo viaje al Nuevo Mundo, Cristóbal Colón funda la ciudad de Villa Isabela, primer poblado europeo en América Latina. La villa fue abandonada cinco años después por estar en un sitio poco apto para ser defendido y abastecido. Villa Isabela estaba situada en el actual territorio de República Dominicana, en el municipio de Luperón, en donde hoy se levanta un parque arqueológico destinado a preservar los vestigios del asentamiento colombino. Existen controversias sobre si se debe considerar a las colonias fundadas por los vikingos hacia el año 1.000 en la región canadiense de Terranova como los primeros asentamientos europeos en América si ese mérito le corresponde a Villa Isabela.
